Skip to content

Długotrwałe leczenie dziewcząt z niedoborem transkarbamylazy ornityny

1 miesiąc ago

506 words

Transkarbamylaza ornityny (karbamylotransferaza ornityny) jest zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X, w którym upośledzona jest synteza cytruliny, a zatem mocznika, z karbamoilofosforanu i ornityny. Konsekwencje obejmują hiperamonię, hiperglikaminę, hipoargininemię, hipokrytrytynę i encefalopatię epizodyczną, która, jeśli jest niekontrolowana, powoduje obrażenia mózgu i śmierć. Najbardziej dramatyczną postacią choroby u nowonarodzonych chłopców jest katastrofalna hiperammonemiczna encefalopatia; hemizygotyczni mężczyźni, którzy przeżyli okres noworodkowy, mają słabe wyniki neurologiczne, z wysoką częstością upośledzenia umysłowego, porażeniem mózgowym i napadami drgawkowymi.1 Obecnie jednak widać, że choroba może występować u mężczyzn od okresu noworodkowego do dorosłości, 2 z późną postacią choroby związaną z łagodniejszym fenotypem.3 Ta zmienna fenotypowa ekspresja u mężczyzn jest prawdopodobnie wynikiem różnych zmutowanych alleli, z których niektóre pozwalają na resztkową aktywność transkarbamylazy ornityny. Objawy kliniczne u kobiet niosących mutację w locus rytmy nabłonka ornityny sięgają od pozornej normalności do głębokiego upośledzenia neurologicznego.4 Trzynaście dziewcząt z objawami w wieku od 6 miesięcy do 14 lat w momencie rozpoznania miało historię drażliwości, wymiotów i letargu , a większość z nich unikała białka dietetycznego.5 U każdego z dziewcząt wystąpiły ataksje, postępująca encefalopatia, opóźnienie rozwojowe i opóźniony wzrost fizyczny, a trzy miały drgawki. Pięć z 13 dziewcząt miało iloraz inteligencji poniżej 70 w momencie rozpoznania, a badanie IQ kilka miesięcy później wskazało, że kolejne 4 miało graniczne opóźnienie umysłowe (IQ, 70 do 84). Zmienna ekspresja u kobiet jest najprawdopodobniej funkcją proporcji hepatocytów, w których aktywny chromosom X nosi zmutowany allel, chociaż różne zmutowane allele mogą również mieć różne efekty.
Ryc. 1. Ryc. 1. Biochemia niedoboru transkarbamylainy ornityny i jej leczenie. Transkarbamylaza ornityny i inne enzymy cyklu mocznikowego katalizują inkorporację azotu nie stosowanego do celów syntetycznych do mocznika; asparaginian i amon są donorami azotu. Gdy synteza mocznika jest osłabiona przez niedobór transkarbamylazy ornityny (zablokowana strzałka), podawanie fenylomaślanu sodu aktywuje biosyntezę fenyloacetyloglutaminy, która zastępuje mocznik jako produkt w postaci odpadowego azotu; Glutamina jest dawcą azotu. Gwiazdki oznaczają liczbę atomów azotu.
Terapia tej choroby jest ukierunkowana na zmniejszenie zapotrzebowania na biosyntezę mocznika poprzez zmniejszenie spożycia azotu w diecie i zwiększenie wydalania azotu odpadowego (rysunek 1). Najlepiej można to zrobić, przepisując fenylomaślan sodu, prekursor fenylooctanu sodu, który koniuguje się z glutaminą, dając fenyloacetyloglutaminę, związek azotu z odpadów, który jest szybko wydalany z moczem6. W przypadku pacjentów leczonych fenylomaślanem, którzy mają resztkową aktywność transkarbamylazy ornityny, azot jest odwracany z cyklu mocznikowego i endogenna synteza mocznika jest tłumiona. Cykl mocznikowy pozostaje jednak funkcjonalny i można go reaktywować, aby utrzymać homeostazę azotu.6 Opublikowaliśmy tutaj długoterminowy wynik u 32 dziewcząt z objawowym niedoborem trankarbamylazy ornityny, którzy zostali włączeni do prób terapeutycznych fenylooctanu sodu i związków pokrewnych przed 1991 rokiem.
Metody
Rekrutacja
Od 1979 r. Do 1990 r. 59 dziewcząt w wieku poniżej 18 lat skierowano do szpitala Johns Hopkins Hospital w celu oceny objawowego niedoboru transkarbamylazy ornityny
[przypisy: dienogest, buprenorfina, anastrozol ]
[podobne: patofizjonomika, pecherz neurogenny, perimenopauza ]